Pelin päähenkilön ohjattavuus ei ole muuttunut paljon Resident Evil 4:sta. Uusina mahdollisuuksina on kiivetä talojen päälle ja poimia aseita, joita viholliset ovat heittäneet. Peli on myös avoimempi ja pidempi kun edeltäjät.lähde? Pelissä pitää myös välttää kuumuutta ja liikaa valoa vilvoittelemalla talojen ja luolien sisällä. Pelin voi myös pelata läpi kaverin kanssa co-op:ina netin kautta.

Pelin tapahtumat sijoittuvat 10 vuotta "Kartano-onnettomuuden" jälkeen. Chris Redfield (ensimmäisen Resident Evilin päähenkilö ja Resident Evil: Code Veronican sivuhenkilö) on aloittanut työn Bioterrorism Security Assessment Alliance (BSAA) -nimisessä antiterroriryhmässä. Hänet on lähetetty Afrikkaan estämään terroristien välistä kauppaa. Pelin aikana selviää, että suuri ryhmä on altistunut Resident Evil 4:sta tutulle Las Plagasille ja kylän asukkaat ovat muuttuneet edellisen osan ganadoja vastaaviksi otuksiksi. Tällä kertaa vihollisia kutsutaan Ganadon siasta Majineiksi. Pelin aikana selviää myös paljon asioita edellisiin peleihin liittyin ja että mitä tapahtui Jill Valentinelle.

Ja Tämän idea oli? PC RE5 Jo oma aihe?